החשיבות של בקרת לחות בייצור תואם GMP

תאימות GMP בייצור תרופות מחייבת שכל תהליך, אדם, סביבה או ציוד המשפיעים ישירות על איכות ובטיחות המוצר המיוצר חייב לפעול בגבולות מוגדרים.

גבולות שצוינו אלה צריכים להיות בשליטה ישירה של צוות הייצור, עם אמצעי נגד זמינים במקרה של בעיה. בנוסף, יש להעריך כל חלק אחר בתהליכי הייצור או האחסון המשפיעים בעקיפין על השפעת הסיכון האפשרית.

לחות אולי לא נראית כגורם מובהק לבעיות, או דבר שעלול אפילו לגרום לכך שהייצור אינו תואם, אך הדבר יכול להתרחש. רק בגלל שאדם לא רואה בעיה זה לא אומר שאין בעיה. תופעות רבות מושפעות מרמת הלחות היחסית, והן יכולות לגרום לתהליכי הייצור להיות פחות יעילים, פחות צפויים ונטויים יותר לייצור מוצרים שאינם עומדים במפרט.

כמה סוגיות נפוצות שיכולות לנבוע מבקרת לחות לקויה הם:

איור 1 מראה את ההשפעה על אחסון של מגוון חומרים כאשר הלחות היחסית משתנה. אחסון במובן זה אינו מוגבל רק לאחסנה, אלא חל גם על כל חומר, חפץ או ציוד שיישאר נייח במקום קבוע למשך תקופות ממושכות. אז, חשוב על זה גם בהקשר של ציוד ואביזרים במפעל לייצור תרופות.

איור 1: השפעת% RH על חומרים במקומות סטטיים.

חשוב לציין את הקשר בין לחות יחסית (RH%) לבין טמפרטורת האוויר, שכן שינויים בטמפרטורה ישפיעו גם על% RH. לדוגמא, ירידה גדולה מספיק בטמפרטורת האוויר יכולה לגרום להתאדות אדי מים. לחלופין, משטחים קרים יגרמו ליצירת עיבוי אם טמפרטורת פני השטח יורדת מתחת לנקודת הטל של האוויר סביבו.

לחות באזורי ייצור
בייצור תרופות, איכות ועקביות הם המפתח. שקול את התנאים האופייניים הבאים שנמצאים באזורים הקשורים לייצור מינון מוצק:

איור 2: תנאים אופייניים בייצור מינון מוצק.

מאיור 2, אם רמות ה- RH% בהן נשמרות כהלכה לתהליך הייעודי והאזורים הסובבים אותה, אז לא צפויים להופיע בעיות הקשורות ללחות, לא לחומר המיוצר או לציוד הייצור עצמו.

כמובן שערכי ה- RH% הנדרשים בפועל לכל תהליך נתון תלויים בגורמים רבים, כולל:

• החומרים המשמשים והספיחה שלהם איזותרמות, היגרוסקופיות ורגישות למים.

• חלל הייצור עצמו: נפח, בידוד מבנים, בקרת זרימת אוויר, מספר פתחים, מיקום גיאוגרפי, אקלים וכו '.

• SOPs והתנהגות מפעיל: מחזורי ניקוי, נהלים להעברת חומרים וכו '.

• ערכים שצוינו ב- GMP עשויים להיות מושפעים מגורמים אחרים.

לעתים קרובות, בעיות יכולות להתעורר כאשר חל שינוי מסוים בתנאי הייצור, כגון ניסוח מוצרים חדש, שימוש בחומרי מילוי שונים או הוספת צוות בקומת הצמח. הצגת כמה טונות נוספות של חומרים או הוספת כוח אדם נוסף בחלל תשנה את העומס על מערכת הטיפול באוויר ותביא לבעיות לחות.

לפיכך, בכל תחומי הייצור יש לקחת בחשבון בזהירות את רמות הלחות, לא רק כדי להתאים לחומר המיוצר, אלא גם לקחת בחשבון כל השפעה אחרת הנובעת מרמות RH% לא צפויות שעלולות להתרחש ועלולות לשבש את הייצור.

לכן השאלות שעל יצרני התרופות לשאול את עצמן הן:

• האם רמת הלחות היחסית במתקן שלי עולה על ערכים שצוינו ב- GMP בכל עת?

• אם כן, כמה זמן? מהו זמן ההתאוששות לחזרה לערך שצוין?

• מה ההשפעה של טיול זה מהערך שצוין, והאם עלי להגיב על כך?

• האם זמן ההתאוששות קבוע או משתנה? לדוגמא, עם בקרת לחות יעילה ההתאוששות תהיה מהירה יותר בחודשי חורף יבשים או יותר בתקופות רטובות ולחות.

בהתחשב בכל הנקודות הקודמות, קח רגע לשקול אם אתה נתקל בייצור הקשורה ללחות או בבעיות איכות באזורי הייצור. סוגיות עשויות להתעורר על סמך מספר גורמים:

• הזרימה של ממשק API ומכשירים אינה כצפוי; זה יכול להיות מהיר מדי או איטי מדי, תלוי בהשפעת הלחות על החומרים.

• זווית המנוחה בדגימות אבקה או גרגיר (איור 3) אינה כצפוי. אם כמות קטנה של מים זמינים מצליחה לגשר על הפערים בין החלקיקים, משיכה אלקטרוסטטית של המים למשטחים תשנה את זווית המיקום, סימן נוסף לכך שמאפייני הזרימה עשויים להשתנות.

• האם אתה חווה וריאציות כלשהן בעת ​​שקילת קבוצות של חומרי גלם או מוצר מוגמר שעלולים להיגרם כתוצאה מתנודות בתכולת המים? ניתן לקבוע זאת על ידי התייחסות לאיזותרמות הספיחה של החומרים הנשקלים.

• האם ישנם סימנים של סתימת, אפייה או חסימות אחרות בממגורות, פחים, צנרת וציוד תהליכים? האם הובלה פנאומטית אורכת זמן רב מהצפוי? האם יש רעש ורטט נוספים שאפשר לייחס לחסימות? חשוב גם לזכור כי לחץ האוויר המוגבר של מערכות הובלה פנאומטיות ישפיע על נקודת הטל של האוויר בתוך המערכת, ועיבוי יכול להתרחש בטמפרטורות גבוהות מהצפוי.

• כשמשתמשים במכולות חדירות לחות לאריזה, כמו שקיות ניילון וקופסאות פוליאתילן בצפיפות נמוכה למחצה (LDPE), יש לקחת בחשבון את הכדורים הראויים ל יציבות התכולה בתנאי לחות גבוהה.

• לחות עשויה להשפיע לא רצויה על יציבות כימית (למשל אנטיביוטיקה מסוימת עשויה לעבור הידרוליזה) ויציבות גופנית (למשל קצב הפירוק עשוי להשתנות). תרופות עם קבוצות פונקציונליות כמו אסטרים, עמידים, לקטונים או לקטמים עשויות להיות רגישות להשפלה הידרוליטית, שהיא דרך נפוצה של השפלה של התרופות. פולימרים רבים הרגישים להידרוליזה, למשל, האסטרסטרים PLA ו- PLG מתפרקים על ידי הידרוליזה אקראית המתרחשת באופן הומוגני בכל חלקו הגדול של מכשיר הפולימר.

• שקול את ההשפעה של לחות בחומרים בתפזורת ובמוצר מוגמר.

איור 3: זווית ההרחקה של אבקה או גרגיר היא זווית הירידה או הטבילה התלולה ביותר ביחס למישור האופקי שאליו ניתן לערוך חומר ללא שפל. לעיתים קרובות נערכת מדידה בייצור מקדים כבדיקת איכות כדי להבטיח שהחומר זורם כמו שצריך.

אפילו כאשר לוקחים בחשבון את כל הגורמים הללו, יתכן ויהיה צורך בפעולה רדיקלית יותר. יתכן ונכון לחזור ממש להתחלה ולשאול, "כיצד נקבעה רמת ה- RH% לתהליכי ייצור ואחסון בשלב המו"פ?"

במקרים מסוימים, התנאים הסביבתיים לייצור מוצר חדש מאומצים ממוצר דומה וקיים שכבר נמצא בייצור על בסיס ההנחות ש:

• תנאים אלה עובדים ומוכחים ולא נראה כי ישנן שונות שונות משמעותית בין שני המוצרים.

• במיוחד במקרים בהם נעשה שימוש מחדש באזור ייצור קיים למוצר חדש, מערכת ה- HVAC הזמינה יכולה לייצר את התנאים הללו.

אחסון ואחסון
חשוב לקחת בחשבון את חשיפתו של מוצר תרופות ללחות לאורך כל תהליך הייצור. באחסון ואחסנה, יש למזער, לשלוט ולתעד סטיות מתנאי הטמפרטורה והלחות הרצויות.

לרוע המזל, טיולי טמפרטורה ולחות הם כמעט בלתי נמנעים, אך שליטה אוטומטית במערכות בקרת HVAC ולחות תשפר את התגובה ואת ההתאוששות, וגם יכולה לספק נתונים היסטוריים ומגמה למעקב אחר טיולים אלה.

למרות שסביר לסטיות קלות אין השפעה משמעותית, חשוב לקחת בחשבון את ההשפעות של סטיות טמפרטורה או לחות על כל פריט שנמצא באחסון. זו יכולה להיות משימה מפחידה שכן אין זה יוצא דופן שמחסנים מכילים מאות ואפילו אלפי פריטי מלאי שונים.

כדאי לקחת בחשבון כי בעתיד יתווספו פריטים חדשים, אשר ידרשו הערכה כלשהי. לפיכך, להערכת ההשפעה יש פוטנציאל להפוך למשימה אדירה.

קל יותר להבטיח שהטמפרטורה והלחות נשלטים בגבולות מוגדרים (למשל 72 מעלות צלזיוס / 22 מעלות צלזיוס ב- 50% RH) הנתמכים על ידי יומנים שנוצרים אוטומטית. זכור כי אסטרטגיות שונות לטיפול באוויר עשויות להיות נחוצות על סמך המיקום והסביבה המקומית של כל מתקן אחסון.

פסיכומטריה ובקרת לחות
ישנן דרכים שונות לשלוט על הלחות, או נכון יותר לנסות ולשלוט על הלחות.

אחת הדרכים היא שימוש באוויר חיצוני לאוורור. בשיטה זו, על אוויר האוורור להיות בעל תכולת לחות נמוכה יותר מהאוויר בתוך הבניין כדי להיות יעיל, ולכן הוא נתון לחסדי מזג האוויר ותנאי העונה המשתנים.

לפיכך, עלינו לרוב להתעלם משימוש באוויר חיצוני לא מטופל בגלל השונות שלו. במקום זאת, בואו נסקור דרכים יעילות יותר לטיפול באוויר הנכנס או כבר בתוך הבניין. שיטות אלה כוללות:

• חימום - יישום זה יפחית את הלחות היחסית, אך הלחות המוחלטת נשארת ללא שינוי. עדיין ישנה אותה מסה של אדי מים ונקודת הטל אינה משתנה. זו אולי אסטרטגיית בקרת לחות סבירה לחימום האזור לנוחות, אך מבחינה אנרגטית זה יכול להיות יקר יחסית.

• קירור - שימוש בסלילי קירור להפחתת טמפרטורת האוויר מתחת לנקודת הטל שלו נפוץ יותר. שיטה זו תוריד את אחוז ה- RH לאחר חימום מחדש של אוויר קר, והיא גם תפחית את הלחות המוחלטת. עם זאת, היעילות יורדת באופן משמעותי כאשר טמפרטורות האוויר יורדות מתחת ל -10 מעלות צלזיוס. בנוסף, העיבוי הבלתי נמנע שנוצר על סלילי הקירור יכול להפוך לסוגיית תחזוקה אם הם מועדים לקורוזיה. לבסוף, התנאים הרטובים הם כר גידול טוב לחיידקים ועובש, שאינם מבוקשים בשום מקום ליד ייצור תרופות.

• לחות יבוש (DH) - שיטה זו מפחיתה לחות יחסית ומוחלטת וגם מפחיתה את נקודת הטל, תוך שהיא אינה רגישה לטמפרטורה, עם טווח פעולה שבין 40-40 מעלות צלזיוס. . המערכת מאפשרת זרימת אוויר נמוכה יותר בהשוואה לשיטות טיפול אחרות באוויר, וכתוצאה מכך חיסכון באנרגיה. צורה זו של בקרת לחות מדויקת גם היא גמישה מאוד למקורות אנרגיה מרובים (למשל גז, אדים, LPHW וכו '), כך שניתן להשתמש בכלי עזר זמינים וחום פסולת. בנוסף, המערכת מתייבשת, מה שמקטין את האפשרות לצמיחה ותחזוקה של חיידקים הנובעים ממצבים רטובים, וגם יכול לתרגם לחיי ציוד ארוכים יותר. יתר על כן, צורה זו של בקרת לחות יכולה להתייבש לנקודת טל -94 ° F (-70 ° C), אשר עשויה להידרש לממשקי API רגישים.

סיכום
לאחר שצוין טווח RH יעד עבור מתקן, יש לשמור על נקודות המוצב הללו לאיכות ועקביות בייצור. יישום אסטרטגיית בקרת לחות אפקטיבית בייצור ואחסון תרופות יבטיח תאימות של GMP לאורך כל השנה ומשפר את בטיחות המוצר.

על הסופר
מרטין ג'ינטי הוא מנהל תעשיית התרופות העולמית של חברת Munters, ספקית פתרונות לטיפול באוויר לחות ובקרת אקלים. יש לו ניסיון של למעלה מ 20 שנה ביישום פרויקטים של אוטומציה ברמה הלאומית והבינלאומית ופרויקטים HVAC.